Conveners
13 - 深地生物物理
- 建明 蔡
13 - 深地生物物理
- 忠俊 李
13 - 深地生物物理
- 美娟 周 (南方医科大学公共卫生学院放射医学系)
深地空间是一个特殊的综合环境，包括了低辐射在内的多种因素。生命体在低辐射背景下经历了持续的进化，它们对当前辐射背景（几个mSv每年）是否还存在实质性的反应或记忆？这种反应或记忆对细胞的发育、命运、应激、适应和防御响应等的影响并不清楚。通过调研当前国际上在运行的深地实验室及其开展的辐射生物学相关研究，并结合我国锦屏地下实验室的设施情况和相关的辐射参数，我们提出以锦屏深地实验室提供的极低辐射条件为基础，通过对背景辐射导致的生物学过程进行系统的对照性研究，探讨深地辐射生物学研究相关的关键科学技术问题，及其在医学和生物应用中的作用。
辐射是物种起源与进化的原动力，据此推测，辐射对于肿瘤的演进也发挥重要的推动作用。广岛长崎原子弹爆炸幸存者、欧洲辐射从业人员的流行病学调查数据非常明确地显示肿瘤发生与辐射剂量呈正相关。那么，深地无辐射环境和深空高LET粒子辐射环境对肿瘤演进过程的影响研究，对于验证线性无阈假说、揭示肿瘤演进过程的分子调控机制提供独特的三维对比研究平台。前期工作中，我们模拟研究了深空高LET粒子辐射对肿瘤演进过程的影响，发现长期低剂量率照射不是增加肿瘤发生风险，而是增加肿瘤的恶性程度；单细胞测序和生物信息学分析结果显示，长期低剂量率照射与急性照射对肿瘤演进过程和异质性发生的影响明显不同，两种照射方式的10代、30代极为相似，50代特异；长期低剂量组50代恶性程度更高；两种照射方式的逆时序随代数增加而增加，长期低剂量率照射激活DNA修复基因比急性照射晚；急性照射组30到50代之间相互作用的增强主要体现在cl...
世界已经进入探索和开发利用深地空间的新纪元。深地环境具有极低本底辐射、低光照强度、相对恒定的温度与湿度、隔音等特点，与地面环境存在显著差异，其中生存的土著或外源生物的适应与进化机制有待揭示。从各种极端环境生命体中探索生物体的辐射耐受等机制已经成为一种开发辐射防护等领域药物的新思路。本项目组近期报道了给予黑斑蛙辐射压力后，从其皮肤中鉴定到多条具有辐射防护作用的功能多肽。鉴于此，我们提出深地生物的生理和分子适应机制能够为辐射防护等药物开发提供新视角。利用多组学整合分析技术，探索深地与地面环境下生物体的基因表达、蛋白质调控网络和代谢途径的差异；研究长期极低辐射环境下生物体的遗传与基因稳定性、表型适应性以及代谢调节策略，鉴定与深地环境适应性相关的基因、与辐射响应相关的保守性与功能性靶点，为开发新的辐射防护策略和治疗手段提供新的思路。
放射治疗在临床上被广泛应用于癌症治疗，然而肿瘤细胞的辐射抵抗严重影响了放射疗效。一些基因在肿瘤细胞内高表达，在放疗导致细胞DNA损伤后这些基因会促进DNA损伤的修复，从而增加肿瘤细胞的放射疗抵抗。RRM1在多数肿瘤细胞中都是高表达的，RRM1表达水平的高低与癌症患者的预后有关，高表达RRM1的患者预后较差，且总生存率较低。前期研究发现，敲低RRM1不仅增加γH2AX等损伤基因的表达，而且还会抑制DNA损伤的修复。但是RRM1是如何调控DNA损伤修复的具体机制尚不明确。...
替代末端连接(A-EJ)对DNA双链断裂(DSBs)的修复是导致遗传不稳定的重要因素之一。然而，目前关于A-EJ途径选择的机制，特别是其与DSB复杂性的关系并不清楚。我们建立了一个可以检测随机性DSBs引发的A-EJ修复的大肠杆菌报告系统，利用不同品质的电离辐射（质子、碳离子和铁离子）产生不同复杂程度的DSBs，我们发现当面临高复杂性DSBs威胁时，细胞更愿意选择A-EJ通路作为主要的修复方式。针对高复杂性的DSBs，A-EJ采用了更合适的作用模式，如使用更长的微同源连接和非模板核苷酸添加。分析发现在人和小鼠细胞中高复杂性DSBs也能激活处于抑制状态的A-EJ。这些结果表明DSB的复杂性是决定修复途径选择的重要因素。针对极低辐射的深地环境，修复通路之间如何制衡也是一个有趣的问题。
YAP/TAZ are central players in cancer development extending beyond their recognized role in cell growth regulation. Their involvement in genome instability and the DNA damage response adds a new layer of significance. Our study uncovers that Ku70 engages in a dynamic competition with TEAD4 for binding to YAP, establishing Ku70 as a critical regulator of YAP's transcriptional activity....
空间生物学研究表明宇宙射线是空间环境诱发生物突变的重要因素。利用高能微束装置可以实现微米量级的高LET、低剂量、最接近于宇宙粒子的辐射，可为空间辐射植物学效应研究提供基础数据。使用HIRFL提供的氩离子微束照射水稻种子的胚和胚乳，照射粒子数为100个，检测辐射后第2个遗传世代（M2）的基因组变异。结果表明：辐射的部位无论是种子的胚还是胚乳，100个以上的氩离子束辐射均可导致其M2代植株的基因组发生突变，且单碱基替换多于缺失突变多于插入突变；辐射胚发生的SBSs占所有突变的比例低于辐射部位为胚乳的样品；辐射胚和胚乳导致的碱基转换和颠换的比值略有不同。这些研究结果证明了高能氩离子微束辐射水稻种子的部位，均可以有效诱发其基因突变。
低剂量辐射的适应性反应表明，低剂量辐射激活分子可以减轻高剂量辐射的损伤效应。Lnc-1267是低剂量辐射诱导的一种长链非编码RNA分子，其生物学功能未知。本研究从基因序列和功能两个方面证实该分子在人鼠物种之间的同源性。在细胞水平发现敲低lnc1267引起显著的细胞凋亡，而过表达lnc-1267则抵抗放射诱导的细胞凋亡。分子机制探究发现，lnc-1267调控细胞凋亡依赖于P65 ser536磷酸化。最后利用lnc-1267敲除小鼠发现，相较于野生型小鼠，lnc-1267敲除小鼠的辐射敏感性更强。本研究证实了低剂量辐射响应的lnc-1267分子增强细胞的放射抗性。自然界中的生物体已经适应天然本底辐射，深地条件下辐射生物学可以探索天然本底辐射对生物体的影响以及生物体对天然本底辐射的适应机制。
世界人口增长、地球浅部资源枯竭，地面浅表空间和资源的开发利用越发有限，给人类可持续发展带来前所未有的挑战！“深地空间”的开发利用比外太空移民更容易实现，是未来国际战略疆域拓展的重要方向。而深地的环境因素对人的影响我们尚知之甚少。国外为数不多的研究显示，作为特有的环境特征，深地的极地本底辐射环境可以抑制培养物的增殖，削弱其对基因损伤因子的对抗能力。我们在中国黄金集团夹皮沟二道矿的深地实验室发现深地极低本底辐射环境可以抑制细胞的增殖，组学研究发现其诱发线粒体功能相关的ATM系列蛋白的改变。为此我们在中国锦屏地下实验室开展了系列研究，研究发现锦屏地下实验可以抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移能力、增加肿瘤细胞对化疗的敏感性、下调肿瘤细胞的ATM及TFAM的表达。而过表达两种蛋白，可以回复肿瘤细胞的部分表型。这提示深地极低本底辐射环境主要通过下调细胞的ATM表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖及增强其对化疗的敏感性。
宇宙射线及环境本底辐射对生物体的损伤及机体的响应，是人类深空探索活动及普通人群健康风险的关注重点。中国锦屏地下实验室具备极低环境氡析出、极低环境辐射、超低宇宙线通量和超洁净空间等多种优势，为生物体辐射响应研究提供了极低电离辐射的极佳实验场景。在极低辐射剂量环境下，开展低剂量辐射对生物大分子、关键细胞类群及实验动物模型的作用效应及相关机制的研究，有助于深入理解单个荷电粒子对生物体作用中的物理过程、化学过程，以及生物信号的发生、传递和“放大”等诸多过程和基本问题，并基于此重新评价宇宙射线及环境辐射的健康风险，通过筛选关键靶点进行风险防控及健康防护。
放射性辐射自地球诞生时便存在，伴随着人类的整个进化历程，与人类的进化和健康息息相关。有研究发现长期处于低于本底辐射的环境中，反而会导致生长抑制等不利影响。因此阐明辐射对生命进化的作用，揭示生命体对辐射环境的应激响应机制具有重要意义。基于前期的研究基础和锦屏优良的深地辐射环境，利用机器学习及多组学分析的新技术挖掘辐射生物标志物，有助于揭示不同辐射剂量、剂量率及辐射品质对基因组稳定性、表观遗传、蛋白调控、信号通路选择及体内微环境的影响；同时，通过这些辐射生物标志物可以实现对特定辐射因素的预测，这将在辐射应急事故评价、空间辐射危害及放射治疗评估方面展现重要的应用价值。
在临床诊疗和核能应用中，低剂量辐射影响备受关注，深地环境对开展单一种类射线低剂量辐射研究具有极大优势。团队长期从事光子、质子、重离子等辐射模拟和剂量计算研究，开发了一种基于蒙特卡罗的快速放疗剂量计算方法，可在10秒内完成全身剂量的准确计算；研制了世界首台多模态图像引导的精准放疗设备iSMAART，将CT、生物发光、荧光分子三种影像与放疗有机融合，实现了对动物器官和组织的精准、定点照射。本报告拟通过理论模拟和实验动物模型，计算出不同类型的低剂量辐射在生物体内的吸收剂量，并研究其传递过程及物理、化学和生物效应，旨在同领域内专家合作，更好地把握低剂量辐射的特点和规律，为相关领域的安全管理和风险评估提供参考。
真核生物中的细胞通过运动、生长、分裂、分化、死亡以及信号分子的分泌等过程对物理和化学信号做出反应。这些过程紧密协调，以确保正常的组织水平行为，而他们的失调是各种肿瘤发生的核心。与实验研究相比，数学模型是一种强有力的工具，用来揭示亚细胞、细胞、组织、器官尺度的过程之间的非线性相互作用，而生物体水平的功能由此产生。
目前，模拟这些过程的经典方法是将组织视为连续体，忽略了细胞之间的异质性，近年来多开发一些离散或者基于个体(agent-based)的方法来模拟多细胞组织的集体动力学，这些基于细胞个体的模型可以分为晶格内(on-lattice)和晶格外(off-lattice)两种模型。为了更加真实得描述细胞的行为，本工作采取晶格外模型，根据组织中的细胞表面张力、内部压力以及外界的驱动力描述细胞的行为。绝大部分模拟这些过程的软件如PhysiCell,Chaste,...
为了探究人体内 Pb-210 全身生物动力学过程，本文从人体 Pb-210 摄入、传输和排出三个方面开展研究。 首先， 使用γ能谱法测量产自中国的典型食物样本（谷物、蔬菜、肉类和海产品）中 Pb-210 含量，与摄入质量相乘后获得人体 Pb-210 摄入量，用于模型输入。其次， 基于国际辐射防护委员会（ICRP）推荐的生物动力学参数，本工作建立了全身 Pb-210 生物动力学模型。同时对不同摄入习惯的公众（例如是否吸烟） 骨骼中 Pb-210 活度进行模拟计算。 最后， 使用γ能谱法测量公众头发指甲中 Pb-210 含量， 结果显示在 Pb-210 ROI 中均可探测到微弱信号， 初步验证了γ能谱测量头发指甲在监测人体内 Pb-210 活度上的可行性。 以上研究结果为 Pb-210 在人体内生物动力学过程提供了数据基础和模型支持。
关键词： Pb-210， 生物动力学模型， γ 能谱法
太空辐射和环境辐射时刻影响着地球生物圈，亿万年的生命演化和物种演变过程深受地面辐射的影响。低剂量辐射对生命体究竟是有助于长期基因稳定的辐射锻炼，还是导致遗传变异的罪魁祸首？锦屏深地实验室提供了一个极佳的、具有绝对低宇宙辐射本底的低剂量辐射生物学实验环境。基于锦屏深地极低本底辐射环境，单离子微束技术有望实现绝对精准剂量的放射生物学辐照，生物微束实验平台将为辐射生物效应的定标、低剂量效应和极低本底辐射效应研究提供重要的实验技术支撑。
作为低传能线密度（LET）辐射的典型代表，X射线诱导的生物效应与剂量率密切相关，但受限于现有直线加速器的输出功率与电子打靶过程中极低的X射线转化效率，使得临床X射线放疗的剂量率通常难以超过0.5 Gy/s。因此，目前对于剂量率大于1 Gy/s、10 Gy/s、甚至大于100 Gy/s的高能X射线诱导的生物效应，仍存在诸多盲区和空白。
团队基于成都太赫兹自由电子激光（CTFEL）大装置产生的超高剂量率高能X射线（平均剂量率超过100 Gy/s）开展了放疗联合肿瘤免疫治疗的一系列研究。发现与常规剂量率（CONV）X射线（剂量率0.03-0.06 Gy/s）相比，剂量率高于100 Gy/s的高能X射线可以显著缓解受照射小鼠的肠道辐射损伤（全腹13...
锦屏地下实验室是独特的国家基础科学设施，为低辐射水平的生物效应研究提供了可能。国际上类似设施中开展的相关研究主题包括：1）低辐射环境中的生命形态和功能； 2）独特辐射源的生物效应； 3）低本底辐射信号测量； 4）深层地下综合环境利用等。因此，地下实验室需要配备的基本功能和设施包括：1）自动化生物培养和生命维持能力； 2）辐射源及辐射效应测量能力； 3）高灵敏度辐射测量能力； 4）综合环境监测与控制能力等。地下实验室需要与完全等同的地面实验室相对照，并连接相应的数字孪生，组成四胞胎实验室。实验室高度智能自主，实时生成、处理和分析数据，并动态交相，推动实验不断向前发展。该实验室连同外围的辅助设施，形成支持多目标、多学科、多物理量、多尺度、多概率的开放研究平台。我们将在研讨会中通过具体案例探讨设施的科研需求的优先级，技术方案的可行性和实现的可能路径。
